Im Projekt RNACoVIN haben die Projektpartner an der Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Behandlung einer Infektion mit dem Coronavirus gearbeitet. Ziel des Vorhabens war es, geeignete RNA-abgeleitete Moleküle zu entwickeln, die die SARS-CoV-2-RNA-Polymerase wirksam hemmen.
Die Entwicklung innovativer Konzepte für antivirale Wirkstoffe ist wichtig, um therapeutische Ansätze für die aktuelle und auch zukünftige Coronavirus-Pandemien zu liefern und Resistenzen zu vermeiden. Die Hemmung der SARS-CoV-2 RNA-Polymerase ist eine klinisch bestätigte therapeutische Strategie zur Behandlung von COVID-19. Da die SARS-CoV-2 Polymerase von Natur aus RNA bindet, ist dies ein optimaler Angriffspunkt für RNA-abgeleitete Inhibitoren, für die eine gute Verträglichkeit erwartbar ist.
Aufbauend auf Vorarbeiten konnten die Projektpartner eine Reihe von RNA-abgeleiteten Inhibitoren entwickeln. Um die Bindeaffinität der Inhibitoren zu optimieren und den Effekt von Basenmodifikationen auf die Inhibition der Replikation durch die SARS-CoV-2-Polymerase zu verstehen, wurden Struktur-Wirkungsbeziehungen von RNA-abgeleiteten Inhibitoren mit chemischen Modifikationen der RNA erstellt. Hierzu wurden sowohl die Bindeaffinität als auch die Aktivität und Zuverlässigkeit der Replikation analysiert. Die SARS-CoV-2-Polymerase arbeitet sehr fehlerhaft. Der Fehleinbau von Basen wird durch ein weiteres mit der Polymerase assoziiertes Enzym korrigiert, was zusätzliche Ansatzpunkte zu Optimierung der Inhibitoren liefert.
Die RNA-abgeleiteten Inhibitoren wurden mit Lipidnanopartikeln hinsichtlich ihrer Zellgängigkeit charakterisiert und in Experimenten mit Virus-infizierten Zellen getestet. Zukünftige Untersuchungen sind darauf ausgerichtet, die Zellgängigkeit zu verbessern, um eine präklinische Entwicklung zu ermöglichen.
Die RNA-abgeleiteten Inhibitoren stellen ein neuartiges und innovatives Wirkstoffkonzept dar, um die Replikation des viralen Genoms zu unterdrücken.
