Die Medikamentenentwicklung ist ein äußerst zeit- und kostenintensiver Prozess. Insbesondere der Ausfall von nicht-effektiven Wirkstoffkandidaten in den späten klinischen Phasen führt zu enormen Kosten. Daher bedarf es Technologien, die es ermöglichen, frühzeitig Substanzen zu eliminieren, die Nebenwirkungen und eine geringe Wirksamkeit aufweisen.
Das Ziel des Projekts war es, die safetyPROFILER-Plattform zu entwickeln, die sowohl die Effizienz von Substanzen auf krankheitsrelevante Zielmoleküle und beabsichtigte physiologische Reaktionen als auch unerwünschte Nebenwirkungen gleichzeitig abbilden kann.
Beim safetyPROFILER können Effekte von Wirkstoffkandidaten sowohl auf krankheitsrelevante Targets (1.) als auch auf physiologische Signalwege (2., z. B. MAP-Kinase-, Kalzium- und cAMP-Signalwege (türkis, blau & orange)) anhand von multiparametrischen Assays in Screeningverfahren simultan gemessen werden (3. – 4.). Jedes zelluläre Ereignis wird dabei von molekularen Barcodes (BC) erfasst, kann über die Tag&Pool-Technologie dekodiert und mit der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) ausgelesen werden (5.). Die Ergebnisse werden als polypharmakologische Profile sowohl für Targets als auch zelluläre Signalwege visualisiert (6.). sTBS, synthetische Transkriptionsfaktor-Bindestelle. (Quelle: Systasy Bioscience GmbH)
Beim safetyPROFILER können Effekte von Wirkstoffkandidaten sowohl auf krankheitsrelevante Targets (1.) als auch auf physiologische Signalwege (2., z. B. MAP-Kinase-, Kalzium- und cAMP-Signalwege (türkis, blau & orange)) anhand von multiparametrischen Assays in Screeningverfahren simultan gemessen werden (3. – 4.). Jedes zelluläre Ereignis wird dabei von molekularen Barcodes (BC) erfasst, kann über die Tag&Pool-Technologie dekodiert und mit der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) ausgelesen werden (5.). Die Ergebnisse werden als polypharmakologische Profile sowohl für Targets als auch zelluläre Signalwege visualisiert (6.). sTBS, synthetische Transkriptionsfaktor-Bindestelle. (Quelle: Systasy Bioscience GmbH)
Eine Sicherheitsprofilierung mittels safetyPROFILER soll langfristig dazu führen, dass (1) Nebenwirkungen neuer Wirkstoffkandidaten bereits früh in deren Entwicklung erkannt werden, (2) die Wirksamkeit und Selektivität eines Kandidaten bestimmt wird, und (3) die Optimierung der Kandidaten schneller und effektiver gestaltet wird. Für den safetyPROFILER wurden für unterschiedliche Targetklassen wie G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs), nukleäre Rezeptoren und die 3CL-Protease des Coronavirus Zell-basierte Assays etabliert, die alle multiplex-fähig sind. Unterschiedliche Signalwegsensoren erlauben in diesen Multiplex-Assays die simultane Messung von Substanzeffekten auf unterschiedliche Targets und Signalaktivitäten in physiologisch relevanten Zellsystemen. Diese Zellsysteme beinhalten auch humane Zellkulturmodelle, die psychiatrische Erkrankungsmodelle abbilden, wie beispielsweise eine Kokultur von humanen exzitatorischen Neuronen und inhibitorischen Interneuronen.
Der Erfolg des Projekts wird durch die Robustheit und Reproduzierbarkeit des safetyPROFILER-Assays unterstrichen.
