Ziel des Forschungsprojekts war, die antithrombotische Effektivität der Kombination von GPVI-Fc mit bereits zugelassenen, etablierten Medikamenten in verschiedenen Modellen zu messen; außerdem sollten weitere Fusionsproteine mit GPVI identifiziert werden, um die Effektivität des therapeutischen Ansatzes noch zu steigern.
Herzinfarkt und Schlaganfall sind führende Ursachen von Morbidität und Mortalität weltweit. Deren Auslöser ist vor allem die Ruptur oder Erosion vulnerabler atherosklerotischer Plaques, welche zur Exposition von subendothelialer Matrix an das zirkulierende Blut und akuter arterieller Thrombusbildung führen. Der thrombozytäre Kollagenrezeptor GPVI spielt bei der durch atherosklerotische Plaques induzierten Thrombozytenadhäsion und -aggregation eine zentrale Rolle.GPVI kann durch das Medikament GPVI-Fc (Revacept) inhibiert werden.
Neue Glykoprotein VI (GPVI)-Fusionsproteine mit CD39, d. h. einem Enzym, das die lokale Akkumulation des Plättchenaktivators Adenosin-Diphosphat (ADP) hemmt, wurden konzipiert, kloniert und in verschiedenen Varianten exprimiert. Sie steigerten die anti-thrombotische Wirkung im Vergleich zu reiner GPVI-Hemmung unterschiedlich stark. Das Fusionsprotein GPVI-Fc-CD39 wurde als am besten geeignet identifiziert – es verlangsamte die arterielle Thrombusbildung in der A. carotis von Mäusen deutlich – die Blutungszeit in vivo oder ex vivo wurde dadurch aber nicht relevant verlängert. Ebenso wurden Messungen zur Thrombozytenaggregation unter statischen Bedingungen und unter Fluss von menschlichem Blut über menschliches Plaquematerial aus Operationen der Halsschlagader durchgeführt und durch Messungen unter pulsatilen Flussbedingungen ergänzt. Die antithrombotische Effektivität von GPVI-Fc war in Kombination mit Aspirin und ADP-Rezeptor-Blocker deutlich gesteigert – in gleichem Maße aber auch durch das Fusionsprotein GPVI-Fc-CD39, das deutlich weniger systemische Nebenwirkungen bewirken dürfte.
Mit diesem Fusionsprotein ließe sich eine entscheidende Nebenwirkung bisheriger Plättchenhemmer und Antithrombotika umgehen, welche zwar die Überlebensrate bei Herzinfarkt oder Schlaganfall erhöhen und deren Rezidive reduzieren, aber alle mit einem mäßig bis stark erhöhten Blutungsrisiko einhergehen.
