Protein-Protein-Interaktionen sind eine Klasse von Zielstrukturen, die zwar für diverse Indikationsgebiete ein sehr interessantes therapeutisches Potenzial besitzen, aber bislang als nicht mit Wirkstoffen adressierbar galten.
Ziel des Projekts war es, die Interaktion zwischen Ras und Raf welche einen zentralen Vorgang der Zelltransformation darstellt (Abbildung), aber bisher nicht erfolgreich direkt moduliert werden konnte, mittels eines Inhibitors dieser Protein-Protein Interaktion (PPI) zu adressieren.
Ras Signalwege im Tumor (Ludwig-Maximilians-Universität München, Zentrum für Pharmaforschung, Pharmazeutische Biologie)
Der Industriepartner verwendete die s. g. PriaXplore® Technologie. Diese basiert auf zwei Säulen, einer Synthesechemie (Multikomponenten-Reaktionen) und einer leistungsfähigen Chemie-Informatik, deren Kombination die schnelle und effiziente Entwicklung neuer Arzneistoffe ermöglicht.
Die Projektpartner konnten eine auf das Wachstum von Tumorzellen wirksame Substanz (PXN01684) identifizieren und in der Folge auch Hinweise erhalten, dass die Verbindung in der Lage ist, die Aktivierung von Ras zu inhibieren. Der Stoff wurde mittels NMR auf Bindungsaktivität an SOS1, einem Nukleotid Exchange Faktor und damit Ras-Aktivator, untersucht und zeigte eine starke Aktivität. Es folgen detaillierte biologischen Untersuchungen zu unterschiedlichen Funktionskreisen (Proliferation, Migration, Apoptose), den entsprechenden Signalwegen zunächst im Zellsystem, später an etablierten Maustumormodellen. Parallel werden aktuell in enger Kooperation mit Fachleuten in der Strukturbiologie die Interaktionen und Bindungsstellen der „Hitsubstanzen“ an den Ras/SOS Komplex identifiziert. Dies ermöglicht in der Folge eine Optimierung der Verbindungen durch gezielte Synthese.
