Trotz verfügbarer Impfstoffe und zwischenzeitlich zugelassener Therapeutika ist die Entwicklung und Zulassung weiterer Medikamente unerlässlich, um auf etwaige zukünftige Coronavirus-Infektionswellen vorbereitet zu sein.
Das Ziel des Kooperationsprojektes IMU-COVID war die Entwicklung potenzieller Medikamente für die Therapie und Prävention der SARS-CoV-2-Infektion.
Hierfür wurden bekannte Arzneimittelkandidaten der Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) und des retinoic acid-related orphan receptor gamma (RORγ) Rezeptors für den Ansatz des „Drug Repurposings“ untersucht und optimiert. DHODH katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der de novo-Synthese von Pyrimidinen, die von DNA- und RNA-Viren als Bausteine für Genome und Transkripte benötigt werden.
Für Modulatoren von RORγ wurde gezeigt, dass diese humanpathogenen Viren in Zellkultur hemmen und dass die Reduktion des zellularen Cholesterollevels mit dafür verantwortlich ist.
Im Projekt wurden die Immunic-eigenen Ausgangsverbindungen IMU-838 (reiner DHODH-Inhibitor) und IMU-935 (dualer RORγ/DHODH-Inhibitor) erfolgreich weiterentwickelt, wodurch über 200 neuartige Substanzen charakterisieret werden konnten. Neben der über 1000-fachen Steigerung der anti-SARS-CoV-2-Aktivitat für IMU-838-Derivate wurden pharmakokinetische Eigenschaften und die Bioverfügbarkeit verbessert. Zusätzlich konnte die ausgeprägte Speziesspezifizität des Ausgangsmoleküls reduziert werden. Für IMU-935-abgeleitete Substanzen konnte zwar keine deutliche Besserung der antiviralen Aktivität erzielt werden, jedoch wurden auch hier Löslichkeit, Stabilität und Bioverfügbarkeit erhöht. Zusätzlich zu SARS-CoV-2 wurde die antivirale Wirkung gegen verschiedenste Viren in vitro gezeigt, was die Verwendung beider Substanzklassen für eine breit-antivirale Therapie unterstützt. Außerdem wurden synergistische Effekte in Kombination mit Nukleosid-Analoga gefunden, welche in einem etablierten Mausmodell in Einzel- sowie in Kombinationstherapie bestätigt wurden. Zusammenfassend konnte somit das Potential beider Substanzklassen für die Entwicklung möglicher Arzneimittelkandidaten mit breit-antiviraler Wirkung bestätigt und auch patentrechtlich beansprucht werden.
